Cisplatino

• Cisplatino 10 mg/10 ml: Cada 10 ml de solución inyectable contiene: Cisplatino 10 mg. Excipientes: Cloruro de Sodio, Manitol, Agua para Inyectables c.s.
• Cisplatino 50 mg/50 ml: Cada 50 ml de Solución Inyectable contiene: Cisplatino 50 mg. Excipientes: Cloruro de Sodio, Manitol, Agua para Inyectables c.s.

En medicina veterinaria, el uso sistémico del cisplatino está actualmente limitado a perros, debido a la toxicidad pulmonar grave y potencialmente fatal descrita en gatos. En caninos, el cisplatino ha sido utilizado en el tratamiento de diversas neoplasias malignas, tanto como agente único como en combinación con cirugía y/o radioterapia.

Ha demostrado utilidad en el tratamiento de:

• Carcinomas de células escamosas
• Carcinomas de células de transición
• Osteosarcomas
• Carcinomas ováricos
• Carcinomas mediastínicos
• Adenocarcinomas pleurales
• Carcinomas nasales
• Adenocarcinomas tiroideos

Existe evidencia de que la eficacia frente al carcinoma de células de transición puede incrementarse mediante el uso concurrente de antiinflamatorios no esteroidales, particularmente firocoxib, posiblemente debido a mecanismos relacionados con la inhibición de COX-2.

El cisplatino también puede emplearse para el control paliativo de efusiones pleurales neoplásicas mediante su administración intracavitaria, con el objetivo de reducir la producción de líquido y mejorar la calidad de vida del paciente.

En aplicaciones locales, se ha utilizado:

• De forma intralesional, mediante inyecciones de una preparación magistral de cisplatino en suspensión oleosa, para el tratamiento de tumores cutáneos, especialmente sarcoides en caballos.
• En forma de perlas o implantes impregnados con cisplatino, también principalmente en sarcoides equinos.
• Como agente de electroquimioterapia, mostrando resultados prometedores en:
• Mastocitomas caninos escindidos de forma incompleta
• Sarcoides en caballos

El cisplatino es un agente antineoplásico perteneciente al grupo de los complejos de platino, cuya actividad citotóxica es funcionalmente análoga a la de los agentes alquilantes bifuncionales, aunque no actúa como un alquilante clásico.

Si bien su mecanismo de acción exacto no ha sido completamente dilucidado, se sabe que el cisplatino sufre activación intracelular mediante sustitución de sus ligandos cloruro por moléculas de agua, generando un complejo altamente reactivo que interactúa con el ADN. Esta interacción produce enlaces covalentes intra e intercatenarios entre bases nitrogenadas, principalmente guanina, lo que conduce a:

• Alteración de la estructura tridimensional del ADN
• Inhibición de la replicación y transcripción del ADN
• Interferencia con los mecanismos de reparación del ADN
• Activación de vías de apoptosis celular

Como consecuencia de estos efectos, se produce una detención funcional de la proliferación celular y muerte de células neoplásicas.

Desde el punto de vista cinético, el cisplatino se considera un fármaco inespecífico del ciclo celular, ya que puede ejercer su acción citotóxica en cualquier fase del ciclo, aunque las células en división activa son particularmente sensibles a su efecto.

Tras su administración sistémica, el cisplatino se distribuye ampliamente en los tejidos, concentrándose principalmente en el hígado, los intestinos y los riñones, órganos que explican tanto su actividad terapéutica como su perfil de toxicidad. El componente platino del fármaco presenta una marcada tendencia a la acumulación tisular, pudiendo ser detectado en el organismo hasta seis meses después de completado un ciclo de tratamiento.

En circulación sistémica, una proporción elevada del cisplatino se une a las proteínas séricas, alcanzando aproximadamente 90% de unión, lo que contribuye a su prolongada permanencia corporal y a la complejidad de su eliminación.

En perros, el cisplatino exhibe un perfil de eliminación bifásico. La fase inicial se caracteriza por una vida media plasmática corta, estimada entre 20 y 50 minutos, correspondiente a la distribución rápida y eliminación del fármaco libre. Posteriormente, se observa una fase terminal prolongada, con una vida media de aproximadamente 60 a 80 horas, atribuida a la liberación lenta del platino unido a proteínas y tejidos.

La excreción es predominantemente renal. En perros, cerca del 80% de la dosis administrada puede recuperarse como platino libre en la orina dentro de las primeras 48 horas posteriores a la administración, lo que justifica la necesidad de una adecuada función renal para su uso clínico seguro.

En perros, el efecto adverso más frecuente asociado al tratamiento con cisplatino es el vómito, el cual suele manifestarse dentro de las primeras 6 horas posteriores a la administración y puede persistir entre 1 y 6 horas. Este efecto se atribuye a la estimulación directa de la zona quimiorreceptora gatillo. Diversos antieméticos han demostrado eficacia cuando se administran de forma profiláctica, incluyendo maropitant, ondansetrón, dolasetrón, metoclopramida y butorfanol.

La nefrotoxicidad constituye uno de los efectos adversos más relevantes del cisplatino. Su aparición es probable si no se establece una diuresis adecuada mediante la administración de soluciones de cloruro de sodio antes y después del tratamiento. La inducción de diuresis reduce de forma significativa tanto la incidencia como la gravedad de la nefrotoxicidad en la mayoría de los perros. En modelos experimentales caninos se ha demostrado un efecto protector del metimazol administrado por vía intravenosa (40 mg/kg) frente a la nefrotoxicidad inducida por cisplatino.

Se ha comunicado la presencia de ototoxicidad, caracterizada por pérdida permanente de la audición de alta frecuencia y tinnitus, aunque su incidencia exacta en perros no ha sido claramente establecida. En medicina humana, hasta el 100% de los pacientes tratados con cisplatino desarrollan algún grado de hipoacusia. Se ha propuesto la coadministración de antioxidantes (por ejemplo, vitaminas A y E, glutatión) como estrategia preventiva; sin embargo, este enfoque es controvertido, ya que podría disminuir la eficacia antitumoral del fármaco.

Otros efectos adversos documentados incluyen:

• Alteraciones hematológicas, como trombocitopenia y/o granulocitopenia
• Anorexia
• Diarrea, incluida diarrea hemorrágica
• Convulsiones
• Neuropatías periféricas
• Alteraciones electrolíticas
• Hiperuricemia
• Incremento de enzimas hepáticas
• Reacciones anafilactoides
• Muerte

Debe evitarse la infusión intravenosa rápida (1–5 minutos), ya que esta modalidad de administración se asocia a un aumento del riesgo de nefrotoxicidad y ototoxicidad.

El cisplatino está absolutamente contraindicado en gatos, ya que provoca toxicidad pulmonar grave y dependiente de la dosis, caracterizada por disnea, hidrotórax, edema pulmonar y edema mediastínico. Estos efectos pueden evolucionar rápidamente y conducir a la muerte entre 2 y 4 días después de la administración, incluso con dosis bajas.

También se encuentra contraindicado en pacientes con:

• Deterioro significativo preexistente de la función renal
• Mielosupresión
• Antecedentes de hipersensibilidad a compuestos que contienen platino

Debido a que la administración del cisplatino requiere una carga previa y concomitante de fluidos intravenosos para reducir la nefrotoxicidad, debe utilizarse con especial precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, en los cuales el manejo de grandes volúmenes de líquidos puede resultar riesgoso.

Durante la preparación y manipulación del fármaco para inyección, se deben emplear guantes y ropa protectora, dado que el contacto accidental puede provocar reacciones locales en piel y mucosas. En caso de exposición accidental, la zona afectada debe lavarse inmediatamente y de forma abundante con agua y jabón.

Debe extremarse el cuidado para no confundir cisplatino con carboplatino, ya que poseen perfiles de seguridad y dosificación distintos. Para minimizar errores de medicación, se recomienda diferenciar claramente ambos nombres en prescripciones y órdenes médicas, por ejemplo mediante el uso de mayúsculas parciales: CISplatino y CARBOplatino.

El cisplatino posee un margen terapéutico estrecho, por lo que el riesgo de sobredosificación es elevado. En perros, la dosis letal mínima ha sido estimada en 2,5 mg/kg, lo que equivale aproximadamente a 80 mg/m² de superficie corporal.

Debido a la marcada toxicidad sistémica de este agente antineoplásico, es imprescindible que la dosis sea calculada con extrema precisión, considerando peso, superficie corporal y estado clínico del paciente, con el fin de evitar una intoxicación aguda.

La sobredosificación puede resultar en una exacerbación grave de los efectos adversos conocidos, incluyendo nefrotoxicidad severa, mielosupresión, alteraciones gastrointestinales intensas, neurotoxicidad y muerte. Para una descripción detallada de las manifestaciones clínicas asociadas, debe consultarse el apartado Efectos adversos.

El uso seguro del cisplatino durante la gestación no ha sido establecido en medicina veterinaria. Estudios experimentales han demostrado que el cisplatino es teratogénico y embriotóxico en modelos murinos, lo que indica un riesgo elevado para el desarrollo embriofetal.

En humanos, el cisplatino ha sido asociado con toxicidad gonadal masculina, pudiendo provocar azoospermia y alteraciones de la espermatogénesis, efectos que pueden ser transitorios o permanentes dependiendo de la dosis acumulada.

De acuerdo con la clasificación de la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en pacientes humanos, el cisplatino se encuentra incluido en la categoría D, lo que implica que existe evidencia positiva de riesgo para el feto humano; sin embargo, en determinadas situaciones clínicas, los beneficios potenciales pueden justificar su uso a pesar de los riesgos conocidos.

Un sistema independiente de evaluación de la seguridad farmacológica durante la gestación en perros y gatos (Papich, 1989) clasifica al cisplatino dentro del grupo C, correspondiente a fármacos potencialmente peligrosos, para los cuales estudios en humanos y animales de laboratorio han demostrado riesgos reproductivos. En consecuencia, su utilización debe restringirse a situaciones en las que no existan alternativas terapéuticas más seguras y únicamente cuando los beneficios esperados superen de forma clara los riesgos para la reproducción y el desarrollo fetal.

Las siguientes interacciones medicamentosas han sido documentadas o son teóricamente posibles en personas o animales tratados con cisplatino, y pueden ser clínicamente relevantes en pacientes veterinarios. Salvo indicación expresa, el uso concomitante no está estrictamente contraindicado, pero requiere una evaluación cuidadosa del riesgo-beneficio y la implementación de controles clínicos y laboratoriales adicionales cuando corresponda.

• Aminoglucósidos: La administración conjunta puede incrementar el riesgo de nefrotoxicidad y/o ototoxicidad, debido a efectos tóxicos aditivos sobre riñón y oído interno. Se recomienda que entre la administración de cisplatino y aminoglucósidos medie un intervalo mínimo de dos semanas.

• Anfotericina B: El uso concomitante puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad. Al igual que con los aminoglucósidos, se aconseja un intervalo de al menos dos semanas entre la administración de cisplatino y anfotericina B.

• Fenitoína: El cisplatino puede reducir las concentraciones séricas de fenitoína, con el consiguiente riesgo de disminución del control anticonvulsivante. Es recomendable el monitoreo de niveles plasmáticos y ajustes de dosis si es necesario.

• Furosemida y otros diuréticos del asa: La administración concomitante puede incrementar el riesgo de ototoxicidad, especialmente cuando se utilizan dosis elevadas o en pacientes con otros factores predisponentes.