Endoxan

• Tableta: ca tableta contiene Ciclofosfamida 50 mg.
• Inyectable 200 mg: cada ampolla contiene: Ciclofosfamida 200 mg.
• Inyectable 500 mg: cada frasco-ampolla contiene: Ciclofosfamida 500 mg.
• Inyectable 1.000 mg: cada frasco-ampolla contiene: Ciclofosfamida 1.000 mg.

La ciclofosfamida es un agente alquilante del grupo de las oxazafosforinas con potente actividad citotóxica e inmunosupresora. En medicina veterinaria se emplea principalmente en perros y gatos como parte de protocolos quimioterapéuticos combinados. Su indicación más relevante es el manejo de neoplasias hematopoyéticas, especialmente linfoma multicéntrico, linfoma mediastínico, linfosarcoma gastrointestinal, leucemias linfocíticas o mieloides, y mieloma múltiple. También es utilizada en tumores sólidos como carcinomas, adenocarcinomas, hemangiosarcoma, osteosarcoma y ciertos sarcomas de tejidos blandos, donde forma parte de protocolos que buscan citoreducción, control de metástasis o terapia adyuvante tras cirugía.

En el ámbito no oncológico, la ciclofosfamida posee efecto inmunosupresor por inhibición de la proliferación de linfocitos B y T, por lo que históricamente se utilizó en enfermedades inmunomediadas como lupus eritematoso sistémico, trombocitopenia inmunomediada, anemia hemolítica inmunomediada, pénfigo foliáceo, artritis reumatoide y uretritis proliferativa. Sin embargo, la evidencia moderna indica que su uso inmunosupresor aporta menos beneficios que otras alternativas más seguras y selectivas, y se asocia a mayor riesgo de cistitis hemorrágica, mielosupresión, inmunosupresión profunda y morbilidad sistémica, por lo que su empleo para estas patologías en perros y gatos ha disminuido considerablemente. En anemia hemolítica inmunomediada aguda no se ha demostrado ventaja terapéutica cuando se combina con glucocorticoides, por lo que su indicación es actualmente cuestionada.

En especies menores como ovinos, la ciclofosfamida fue utilizada históricamente como agente químico de esquila debido a su capacidad de inducir desprendimiento de fibras, práctica actualmente desaconsejada por los efectos toxicológicos y riesgos ocupacionales asociados. En la clínica moderna de pequeños animales la utilidad predominante de la ciclofosfamida es como agente antineoplásico dentro de protocolos quimioterapéuticos combinados, priorizando su uso cuando se requiere un fármaco con actividad sobre células de rápida división y buena biodistribución tisular.

La ciclofosfamida es un agente citotóxico del grupo de las oxazafosforinas que actúa como prodroga, requiriendo bioactivación hepática por el sistema de citocromo P450. Tras su biotransformación, se genera principalmente 4-hidroxiciclofosfamida (4-OHCP), un metabolito altamente reactivo que se distribuye a los tejidos y penetra en las células blanco. El 4-OHCP sufre una conversión intracelular rápida a mostaza fosforamida y acroleína, compuestos responsables de su actividad alquilante. La mostaza fosforamida forma enlaces covalentes cruzados con el ADN, especialmente en posiciones guanina-N7, lo que induce roturas de cadenas, detención del ciclo celular, inhibición de síntesis de ADN, interferencia en la transcripción de ARN y disfunción general de los ácidos nucleicos. Este daño irreparable culmina en apoptosis de células de rápida proliferación, como linfocitos y células neoplásicas.

La acroleína, otro metabolito reactivo, contribuye a la citotoxicidad sistémica y es la principal responsable de la cistitis estéril hemorrágica inducida por ciclofosfamida. Además de su acción alquilante directa, la ciclofosfamida posee actividad fosforilante que amplifica los efectos sobre la estructura y función del ADN, potenciando su efecto antineoplásico. A nivel inmunológico, provoca una marcada inmunosupresión mediante reducción de la proliferación de linfocitos T y B, disminución de la síntesis de anticuerpos y supresión de la médula ósea, aunque los mecanismos moleculares exactos no están completamente dilucidados. Su impacto sobre células de rápida división explica tanto su utilidad terapéutica en oncología como la mayor parte de sus efectos adversos hematológicos y urológicos.

En perros, la farmacocinética de la ciclofosfamida ha sido evaluada principalmente en pacientes con linfoma, tras administración oral e intravenosa. La absorción oral es rápida y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en pocos minutos, con una vida media de eliminación relativamente corta, aproximadamente entre 30 y 60 minutos. El metabolito activo 4-hidroxiciclofosfamida (4-OHCP) presenta una cinética plasmática similar a la de la molécula madre tanto por vía oral como IV, aunque con diferencias cuantitativas: la administración IV genera picos plasmáticos aproximadamente dos veces mayores y en menor tiempo, mientras que la vía oral muestra niveles máximos más tardíos. A pesar de estas diferencias, la exposición sistémica total del metabolito activo es comparable entre ambas vías, lo que sugiere que la administración oral es clínicamente equivalente a la IV en caninos oncológicos.

En gatos no se dispone de estudios farmacocinéticos detallados, pero se considera que la absorción, metabolismo hepático y eliminación son similares a los descritos en humanos y en otras especies, con formación dependiente de citocromo P450 del metabolito activo. En equinos, informes preliminares indican que se requieren dosis proporcionalmente mayores para alcanzar concentraciones plasmáticas terapéuticas de 4-OHCP, probablemente por diferencias en el metabolismo hepático y volumen de distribución.

En humanos, la ciclofosfamida presenta buena biodisponibilidad oral, alcanzando niveles máximos aproximadamente una hora postadministración. Se distribuye ampliamente, incluyendo líquidos corporales y leche, y atraviesa la placenta; también llega al líquido cefalorraquídeo aunque en niveles subterapéuticos. Posee baja unión a proteínas plasmáticas y es metabolizada extensamente en el hígado a múltiples derivados, siendo 4-OHCP el principal responsable de la actividad citotóxica. Tras administración IV, la vida media sérica oscila entre 4 y 12 horas, y tanto el fármaco como sus metabolitos pueden detectarse durante hasta 72 horas. La excreción ocurre mayoritariamente por vía renal en forma de metabolitos y, en menor proporción, como fármaco inalterado.

Los efectos adversos más relevantes en perros y gatos incluyen mielosupresión, toxicidad gastrointestinal, alopecia y cistitis hemorrágica estéril, siendo estos últimos especialmente significativos en tratamientos prolongados. La mielosupresión afecta predominantemente la línea de neutrófilos, aunque también puede comprometer eritropoyesis y trombopoyesis; el nadir leucocitario suele presentarse entre 5 y 14 días postdosis, con recuperación completa hacia las 3–4 semanas, y el riesgo aumenta notablemente cuando se combina con otros agentes mielotóxicos. La administración preventiva de estimulantes de colonias puede acelerar la recuperación en neutropenias severas. La toxicidad gastrointestinal se manifiesta como anorexia (más frecuente en gatos), náuseas, vómitos y diarrea, mientras que la alopecia ocurre principalmente en razas de pelaje de crecimiento continuo, como Caniche y Viejo Pastor Inglés.

La cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida, atribuida al metabolito acroleína, es una de las complicaciones más características y potencialmente graves. En perros tratados por periodos superiores a dos meses puede afectar hasta a un tercio de los pacientes, mientras que en gatos es menos frecuente. Los signos iniciales incluyen hematuria, disuria y poliuria, y la confirmación diagnóstica requiere descartar infección urinaria mediante urocultivo negativo. El manejo implica la suspensión inmediata del fármaco, diuresis forzada, hidratación intensiva y evitar coadministración de corticosteroides; casos refractarios pueden requerir intervenciones más invasivas como desbridamiento o instilaciones vesicales con formol o DMSO. El riesgo de fibrosis vesical o carcinoma de células transicionales debe considerarse en pacientes con signos persistentes.

Otros efectos adversos documentados incluyen neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, inmunosupresión marcada, hiponatremia, depresión, leucemia secundaria y un aumento general del riesgo de neoplasias, lo que subraya la necesidad de monitoreo hematológico y clínico continuo. En pacientes tratados por enfermedades inmunomediadas, la reducción de la dosis debe realizarse de manera gradual durante meses, ya que la suspensión brusca puede desencadenar respuestas inmunes de rebote y recurrencia de la enfermedad.

La ciclofosfamida está contraindicada en animales con antecedentes de hipersensibilidad o reacciones anafilácticas al fármaco o a otros agentes alquilantes. Aunque no presenta contraindicaciones absolutas adicionales, su administración requiere extrema precaución en pacientes con leucopenia, trombocitopenia, mielosupresión previa, insuficiencia hepática o renal, o en aquellos que han recibido radioterapia, debido al riesgo aumentado de toxicidad hematológica y orgánica. Debe emplearse con cautela en animales con infecciones activas o procesos en los que la inmunosupresión pueda agravar la condición clínica, y es indispensable realizar hemogramas seriados antes de cada ciclo, posponiendo la siguiente dosis cuando los recuentos celulares sean inadecuados.

La vigilancia clínica estrecha es esencial, ya que la ciclofosfamida puede inducir efectos adversos graves como cistitis hemorrágica estéril, mielosupresión profunda, neutropenia febril y toxicidad gastrointestinal, motivo por el cual solo debe utilizarse bajo supervisión veterinaria especializada y con seguimiento regular. Para evitar errores de medicación, es importante no confundir ciclofosfamida con ciclosporina, ni los nombres comerciales Cytoxan con Cytotec; se recomienda enfatizar la denominación mediante uso de mayúsculas diferenciadoras (por ejemplo, cicloFOSFAmida). También se debe evitar la abreviatura SID en recetas, ya que su uso no es universal y puede llevar a interpretaciones erróneas por parte de farmacéuticos no familiarizados con terminología veterinaria.

La información disponible sobre sobredosis aguda de ciclofosfamida en medicina veterinaria es limitada, aunque se ha estimado que la dosis letal IV en perros es aproximadamente 40 mg/kg, reflejando su estrecho margen terapéutico. En casos de ingestión oral accidental, se recomienda realizar vaciamiento gastrointestinal temprano cuando está clínicamente indicado y proceder a la hospitalización para soporte intensivo, considerando el riesgo elevado de mielotoxicidad, cistitis inducida por acroleína y alteraciones neurológicas o hidroelectrolíticas. Reportes de exposición recopilados por centros toxicológicos veterinarios muestran que, aunque no todos los animales desarrollan signos clínicos tras una sobredosis, los efectos más frecuentes incluyen alteraciones hematológicas como neutrofilia o cambios en el recuento leucocitario, además de manifestaciones como anorexia, vómitos, hematuria, nistagmo, temblores, convulsiones, polidipsia y desequilibrios electrolíticos (hipernatremia, hipercloremia). La intervención terapéutica se basa en cuidados de sostén, corrección de trastornos metabólicos, monitorización hematológica seriada y tratamiento sintomático, ya que no existe antídoto específico para este agente alquilante.

La seguridad del uso de ciclofosfamida durante la gestación en perros y gatos no ha sido establecida y, debido a su reconocida capacidad teratogénica, embriotóxica y gonadotóxica, su utilización se considera de alto riesgo en animales reproductivamente activos. La ciclofosfamida puede inducir esterilidad temporal o permanente en machos, por daño a células germinales y alteración de la espermatogénesis, mientras que en hembras puede comprometer la viabilidad embrionaria y el desarrollo fetal. En medicina humana, la FDA clasifica este agente como categoría D, indicando evidencia comprobada de riesgo fetal, aunque su empleo puede justificarse cuando los beneficios potenciales superan los riesgos, lo cual refuerza la alta precaución necesaria en animales gestantes. En sistemas de clasificación veterinaria específicos para caninos y felinos, la ciclofosfamida es catalogada como contraindicada o de uso restringido, recomendándose evitarla salvo en situaciones clínicas donde no existan alternativas terapéuticas viables y el pronóstico sea grave. Su excreción en la leche también representa un riesgo significativo, por la posibilidad de toxicidad hematopoyética y gastrointestinal en neonatos lactantes, motivo por el cual se desaconseja su uso durante la lactancia y, si resulta indispensable, se recomienda suspender la lactancia y optar por alimentación artificial para prevenir exposición del neonato a metabolitos citotóxicos.

El uso conjunto de ciertos fármacos con ciclofosfamida puede generar interacciones documentadas o teóricamente posibles tanto en humanos como en animales, y podrían ser relevantes en pacientes veterinarios. Salvo que se especifique lo contrario, la coadministración no está estrictamente contraindicada, pero requiere evaluar riesgos y realizar controles adicionales cuando corresponda. El alopurinol puede aumentar la mielosupresión inducida por ciclofosfamida. La ciclosporina puede disminuir en concentración cuando se administra con ciclofosfamida. El cloranfenicol puede reducir la eficacia de la ciclofosfamida. La digoxina puede ver disminuida su eficacia en presencia de ciclofosfamida. Con drogas cardiotóxicas como la doxorrubicina, la ciclofosfamida puede potenciar la cardiotoxicidad, por lo que se recomienda precaución. El fenobarbital y otros barbitúricos aumentan la metabolización de ciclofosfamida mediante inducción enzimática, generando mayor producción de metabolitos activos y, por ende, mayor toxicidad. Las fenotiazinas pueden inhibir su metabolismo. La hidroclorotiazida puede aumentar la exposición sistémica a ciclofosfamida y favorecer la mielosupresión. El ondansetrón puede reducir su eficacia. La succinilcolina puede prolongar sus efectos porque la ciclofosfamida disminuye los niveles de seudocolinesterasa circulante. Las vacunas con virus vivos presentan mayor riesgo de infección en pacientes inmunosuprimidos por ciclofosfamida. La warfarina puede presentar riesgo aumentado de hemorragia. El yoduro de potasio puede inhibir la metabolización de la ciclofosfamida.